Nichos teciduais distintos direcionam a imunopatologia pulmonar via CCL18 e CCL21 em COVID grave

Nature Communications volume 14, número do artigo: 791 (2023) Citar este artigo

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A patologia pulmonar prolongada tem sido associada à COVID-19, mas os mecanismos celulares e moleculares por trás desta doença inflamatória crónica são pouco compreendidos. Neste estudo, combinamos imagens avançadas e transcriptômica espacial para esclarecer a resposta imune local na COVID-19 grave. Mostramos que os nichos adventícios ativados são microambientes cruciais que contribuem para a orquestração da imunopatologia pulmonar prolongada. A regulação positiva das quimiocinas CCL21 e CCL18 associa-se à transição endotelial-mesenquimal e à fibrose tecidual dentro desses nichos. A superexpressão de CCL21 também está ligada ao acúmulo local de células T que expressam o receptor cognato CCR7. Essas células T são impressas com um fenótipo esgotado e formam agregados linfóides que podem se organizar em estruturas linfóides ectópicas. Nosso trabalho propõe mecanismos de interação imuno-estromal que promovem uma resposta imune local autossustentada e sem resolução que se estende além da infecção viral ativa e perpetua a remodelação tecidual.

Os nichos adventícios são encontrados na camada mais externa dos vasos sanguíneos intermediários a grandes, bem como ao redor das vias aéreas, e representam microambientes especializados onde as células imunes interagem com as células do estroma e a vasculatura, para monitorar o estado do tecido e modular as respostas imunes1. A COVID-19 cursa com alterações histopatológicas graves e infiltração de células imunológicas no pulmão. Estas ocorrem como resultado direto da infeção por SARS-CoV-22, mas também indiretamente através de uma resposta imunitária desregulada3, e levam a uma ruptura funcional das barreiras vasculo-epiteliais4. Nas fases posteriores da doença, os mecanismos de remodelação tecidual destinados a reparar a estrutura microanatômica do pulmão parecem comprometidos em alguns indivíduos e levam a cicatrizes teciduais e fibrose pulmonar5, o que contribui para sintomas respiratórios crônicos e doença fibrótica5,6. Uma infiltração aberrante de macrófagos, juntamente com um número aumentado de fibroblastos no pulmão, foi proposta como uma marca registrada da doença grave da COVID-197,8. Além disso, os macrófagos ativados alternativamente que se acumulam nos pulmões da COVID-19 apresentam uma assinatura pró-fibrótica9, embora os mecanismos exatos como promovem a fibrose ainda não tenham sido esclarecidos. Alterações prolongadas no panorama imunológico das vias aéreas com aumento do número de linfócitos citotóxicos e células B foram recentemente associadas a sequelas de COVID-1910,11. Assim, é de extrema importância esclarecer as vias de recrutamento que medeiam a infiltração imunológica excessiva nos pulmões e suas implicações na progressão da doença. Se a patologia tecidual é o resultado de um reservatório viral em órgãos-alvo, ou causada por um mecanismo autoimune, ou se ambos os fenômenos contribuem para a doença é uma questão em discussão contínua. Juntamente com a importância da disfunção endotelial nos mecanismos patológicos da doença COVID-1912,13, com relatos recentes destacando manifestações cardiovasculares pós-agudas de longo prazo14 e doença vascular pulmonar crônica6, o nicho adventício merece atenção especial para elucidar o papel das células imunes em danos teciduais sustentados.

Aqui, combinando histopatologia, histologia multiplex, microscopia eletrônica (EM), microscopia tridimensional de folha de luz (LSFM), sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNASeq) e transcriptômica espacial (ST), obtivemos insights sobre as interações quimiocina - receptor de quimiocina ocorrendo em nichos pulmonares durante o COVID-19. Propomos um crosstalk imuno-estromal desregulado que promove uma resposta imune local autossustentada e sem resolução, estendendo-se além da infecção viral ativa. Nossa abordagem espacial única identifica a disfunção endotelial como um gatilho de vias de remodelação tecidual dentro de nichos adventícios, que aparecem como pontos iniciais para fibrose. Esses nichos emergem como microambientes especializados que hospedam células T impressas com perfis esgotados, bem como agregados de células imunes constituídos por células B e T, em COVID-19 prolongado.